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       2025年6月7日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)舉辦的《醫(yī)學(xué)月月談（第4期）——自身免疫性腎病新進(jìn)展》于線下（南京）線上同步舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、北京大學(xué)航天中心醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院曾彩虹教授擔(dān)任大會(huì)執(zhí)行主席兼主持嘉賓，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院謝瓊虹教授、江蘇省人民醫(yī)院袁楊剛教授、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院張曉良教授、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院程震主任作為講課嘉賓，浙江省人民醫(yī)院朱斌主任、揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院王榮主任、江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院劉猛主任、南京市中心醫(yī)院張少青老師、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院諶達(dá)程老師作為本次大會(huì)的討論嘉賓。

致辭嘉賓謝院生教授

       謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心以及一味書院對(duì)各位專家、各位同仁及各位朋友參加第4期“醫(yī)學(xué)月月談”的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。

       謝教授簡(jiǎn)單介紹了“醫(yī)學(xué)月月談”的前身“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在疫情防控期間開展的線上學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，以腎臟病或系統(tǒng)性疾病腎損害的診治為主，每期一個(gè)主題，為了讓更多的人受益，升級(jí)為“醫(yī)學(xué)月月談”?！搬t(yī)學(xué)月月談”是一個(gè)以臨床需求為導(dǎo)向，以解決臨床問題為目的，接地氣的醫(yī)學(xué)交流活動(dòng)。

       醫(yī)學(xué)月月談學(xué)術(shù)活動(dòng)已成功舉辦三期，先后在北京、沈陽、上海順利召開。本次南京站會(huì)議在內(nèi)容上進(jìn)一步拓展，不僅涵蓋腎臟病學(xué)，還涉及風(fēng)濕免疫學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，未來我們計(jì)劃逐步延伸至更多相關(guān)學(xué)科。

       本期會(huì)議聚焦自身免疫性腎病新進(jìn)展，非常榮幸的邀請(qǐng)到曾彩虹教授作為執(zhí)行主席，曾教授在臨床病理診斷及相關(guān)領(lǐng)域造詣深厚，貢獻(xiàn)卓著。她多次受邀參與全國(guó)病理學(xué)會(huì)的重要學(xué)術(shù)會(huì)議，主持或參與多項(xiàng)臨床病理討論共識(shí)及專家指南的制定工作。我們與曾教授長(zhǎng)期保持密切的學(xué)術(shù)合作，在共同工作中，她的專業(yè)見解與豐富經(jīng)驗(yàn)總能給人以深刻啟發(fā)，本期月月談還匯聚了南京地區(qū)在自身免疫性疾病領(lǐng)域具有深厚造詣的臨床與檢驗(yàn)專家。相信通過本地專家團(tuán)隊(duì)的深入研討與經(jīng)驗(yàn)分享，為與會(huì)者帶來具有地域特色的臨床實(shí)踐洞見。預(yù)祝本次南京專場(chǎng)學(xué)術(shù)活動(dòng)取得豐碩成果！

致辭嘉賓曾彩虹教授

       南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院曾彩虹教授致辭，首先，衷心感謝謝教授長(zhǎng)期以來對(duì)"醫(yī)學(xué)月月談"學(xué)術(shù)活動(dòng)的大力支持。該系列講座自創(chuàng)辦以來已成功舉辦三十余期，每一期都獲得了學(xué)界的高度關(guān)注和廣泛好評(píng)。在疫情期間，我曾有幸參與其中一期線上授課，當(dāng)時(shí)參會(huì)人數(shù)眾多，學(xué)術(shù)討論熱烈，充分體現(xiàn)了這一平臺(tái)的學(xué)術(shù)影響力。這些成果的取得，離不開謝教授卓越的組織才能與專業(yè)的協(xié)調(diào)。

       本期"醫(yī)學(xué)月月談"聚焦于自身免疫性腎病這一重要領(lǐng)域。眾所周知，自身免疫性腎病種類繁多且機(jī)制復(fù)雜，近年來在診療方面取得了諸多突破性進(jìn)展。為此，我們特別邀請(qǐng)了多位權(quán)威專家進(jìn)行專題報(bào)告和學(xué)術(shù)研討，相信通過深入交流，與會(huì)同仁將在疾病診斷和治療方面達(dá)成更多共識(shí)。

       期待各位專家的精彩報(bào)告能為與會(huì)者帶來豐碩的學(xué)術(shù)收獲。最后，再次感謝各位在百忙之中撥冗參會(huì)，讓我們共同預(yù)祝本次學(xué)術(shù)會(huì)議取得圓滿成功！

演講嘉賓謝瓊虹教授

講題：膜性腎病KDIGO指南解讀

腎功能穩(wěn)定時(shí)，膜性腎病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分層要基于6個(gè)月的非免疫治療后評(píng)估，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案仍是目前最優(yōu)方案，未來奧妥珠單抗有望成為一線方案?？筆LA2R抗體檢測(cè)在診斷與治療決策方面均具有重要的價(jià)值。

       謝瓊虹教授與我們深入分享了KDIGO指南中膜性腎病（MN）的相關(guān)內(nèi)容及研究前沿。MN是一種以腎小球基底膜增厚、釘突形成、免疫熒光顯示IgG沿基底膜分布及電鏡下上皮下電子致密物沉積為特征的腎小球疾病。近年來，MN患病率呈上升趨勢(shì)，給患者帶來沉重負(fù)擔(dān)。KDIGO指南聚焦于MN的診斷、預(yù)后評(píng)估、治療方案選擇，為臨床實(shí)踐提供了寶貴指導(dǎo)。謝教授還結(jié)合自己和國(guó)內(nèi)國(guó)際的研究，為我們展示了膜性腎病的診斷和治療最新的前沿進(jìn)展。

       在診斷環(huán)節(jié)，抗PLA2R抗體檢測(cè)至關(guān)重要。當(dāng)抗PLA2R抗體水平（ELISA結(jié)果）大于14RU/mL，腎病綜合征患者可直接診斷為MN，其特異性超過99%。即使抗體水平處于2至14RU/mL之間，指南建議采用間接免疫熒光檢測(cè)，陽性結(jié)果同樣可用于診斷。然而，對(duì)于存在異常特征，如抗核抗體陽性、治療無反應(yīng)且腎功能快速下降的患者，仍需進(jìn)行腎活檢。

       治療方面，決定是否免疫抑制治療是膜性腎病治療的關(guān)鍵，且具挑戰(zhàn)性。KDIGO指南強(qiáng)調(diào)，免疫抑制治療前需全面評(píng)估患者腎功能進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。排除極高?；颊咄猓ǔ＝ㄗh先進(jìn)行3至6個(gè)月非免疫抑制劑治療。謝教授團(tuán)隊(duì)的研究也表明，非免疫抑制治療時(shí)長(zhǎng)對(duì)長(zhǎng)期緩解率和腎功能下降影響不大。此外，抗PLA2R抗體的動(dòng)態(tài)變化是評(píng)估疾病活動(dòng)度、治療反應(yīng)及預(yù)后的重要指標(biāo)，其變化是啟動(dòng)免疫抑制治療決策的關(guān)鍵依據(jù)。

       最后，謝教授系統(tǒng)性回顧了膜性腎病的治療研究歷程，討論了不同場(chǎng)景下，不同治療方案的受益情況和治療策略。在治療方案選擇上，CD20單抗地位逐漸上升，而CNIs方案地位下降。激素聯(lián)合CTX方案仍是經(jīng)典的治療選擇。針對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性MN患者，新型藥物奧妥珠單抗展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的良好療效，有望成為IMN治療的一線方案。

       KDIGO指南全面指導(dǎo)了MN的診斷、治療與監(jiān)測(cè)，抗PLA2R抗體的檢測(cè)與動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)膜性腎病診療的決策已不可或缺。隨著對(duì)MN認(rèn)識(shí)的不斷深化，及對(duì)新治療方法的探索，未來有望顯著改善患者預(yù)后，提高治療效果。

演講嘉賓袁楊剛教授

講題：抗GBM腎病診療進(jìn)展

抗腎小球基底膜（GBM）病是一種罕見病，并且存在著典型特征和非典型特征，當(dāng)臨床上出現(xiàn)或懷疑相關(guān)疾病時(shí)，應(yīng)及時(shí)予以治療。

       袁教授從三個(gè)角度對(duì)抗GBM病做了非常詳細(xì)的報(bào)告，包括典型的GBM病、合并其他特殊類型的GBM病以及非典型GBM病。

       袁教授首先全面介紹了典型的GBM病。臨床上，肺部癥狀通常先于腎臟癥狀，出現(xiàn)肺泡出血、呼吸困難及影像學(xué)異常。腎臟受累的多數(shù)患者表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎，尿檢提示有不同程度的鏡下血尿，肉眼血尿少見。少部分患者可能表現(xiàn)為孤立性腎炎或肺部病變?？笹BM病較為罕見，流行病學(xué)上表現(xiàn)為兩個(gè)發(fā)病高峰，第一個(gè)發(fā)病高峰在20~30歲，男性多見，多表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征（Goodpasture綜合征）；第二個(gè)高峰在60~70歲，女性多見，多為腎臟局限型。發(fā)病機(jī)制主要是機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)GBM的自身抗體，與GBM上的α3（IV）鏈的非膠原區(qū)結(jié)合，形成線性沉積物。此外，補(bǔ)體的激活以及T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展。

       在診斷和治療上，患者基本上表現(xiàn)為抗GBM抗體陽性，另有30%患者ANCA陽性，且通常為pANCA。治療上強(qiáng)調(diào)一個(gè)字“急”！袁教授也提到臨床治療的經(jīng)驗(yàn)，即任何表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎的病人都需要考慮抗GBM病，可以先進(jìn)行治療，即使之后的結(jié)果報(bào)告診斷為非抗GBM病，再調(diào)整治療，也不能耽誤患者病情?？梢娺@種疾病的危重性、兇險(xiǎn)性。治療方案上，袁教授總結(jié)了血漿置換、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素治療的方案。并提出了免疫吸附治療，一種去除免疫球蛋白的血液凈化療法。另外，特別提出了IdeS治療，一種消除IgG的新方法，在給藥后，能夠數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速切割I(lǐng)gG抗體，是一種快速起效模式，給出了已發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)，認(rèn)為是一種很有潛力的治療方法。

       對(duì)于合并其他特殊類型的抗GBM病，袁教授分別介紹了抗GBM抗體和ANCA雙陽性疾病以及抗GBM病合并膜性腎病的情況。合并ANCA雙陽性的發(fā)病率為20%-40%，發(fā)病年齡更接近于ANCA相關(guān)血管炎，與經(jīng)典抗GBM病相比年齡更大，系統(tǒng)性表現(xiàn)更多，復(fù)發(fā)比經(jīng)典型更常見，初次治療上類似于經(jīng)典抗GBM病，維持治療上類似ANCA相關(guān)血管炎。合并膜性腎病患者預(yù)后相對(duì)較差，并且抗PLA2R抗體往往為陰性，治療參考抗GBM病，并需要進(jìn)一步確定膜抗原和免疫復(fù)合物的性質(zhì)。最后也提到了藥物導(dǎo)致的抗GBM病的現(xiàn)狀，比如抗CD52單抗、TNF-α拮抗劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、SARS-CoV-2疫苗等與抗GBM病的發(fā)病可能存在的相關(guān)性。治療上，也均按照經(jīng)典抗GBM病進(jìn)行治療。

       對(duì)于非典型的抗GBM病，袁教授進(jìn)行了總結(jié)，即血清無抗GBM抗體陽性，但腎臟病例上呈現(xiàn)出沿GBM線性免疫復(fù)合物沉積，病理表現(xiàn)多樣，補(bǔ)體激活不顯著，是一種病程緩慢的腎病。袁教授就目前國(guó)際上對(duì)于該類疾病發(fā)病機(jī)制做了詳細(xì)介紹，總結(jié)認(rèn)為可能與循環(huán)中的某些因子有關(guān)，如單克隆免疫球蛋白等，并且強(qiáng)調(diào)在腎移植患者中更容易復(fù)發(fā)。最后，袁教授引用權(quán)威文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了一些重要觀點(diǎn)，對(duì)于存在未確定意義的GBM線性免疫球蛋白沉積，將其武斷地定義為非典型抗GBM病其實(shí)并不是很準(zhǔn)確，甚至?xí)绊憣?duì)這種特殊類型疾病的全面認(rèn)識(shí)與深入理解。

演講嘉賓張曉良教授

講題：ANCA相關(guān)血管炎最新診療及檢測(cè)介紹

ANCA相關(guān)血管炎的發(fā)生是遺傳易感性、表觀遺傳學(xué)改變及環(huán)境因素聯(lián)合作用的結(jié)果，基于發(fā)病機(jī)制的精準(zhǔn)治療是未來的方向。

       張曉良教授詳細(xì)介紹了ANCA相關(guān)性血管炎的發(fā)病機(jī)制、診療策略及檢測(cè)方法，強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)靶向治療的重要性，并指出補(bǔ)體抑制劑等新型藥物為未來治療提供了樂觀前景。

       張曉良教授首先概述了ANCA相關(guān)性血管炎的病理特征，指出其屬于小血管炎范疇，包括MPA、GPA和EGPA三種類型，主要表現(xiàn)為血管壁炎癥和纖維素樣壞死，常累及腎臟、肺等多個(gè)器官。發(fā)病機(jī)制方面，張教授詳細(xì)闡述了ANCA的產(chǎn)生過程，強(qiáng)調(diào)了遺傳易感性、表觀遺傳學(xué)改變及環(huán)境因素的聯(lián)合作用，并指出了ANCA產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞激活及補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)這三個(gè)核心環(huán)節(jié)的關(guān)鍵作用。

       在診療策略方面，張教授指出，基于發(fā)病機(jī)制的精準(zhǔn)治療是未來的方向，包括補(bǔ)體C5a受體抑制劑（如阿伐可泮）、B細(xì)胞耗竭療法（如利妥昔單抗）和T細(xì)胞靶向治療等。張教授特別提到2024年KDIGO指南已將補(bǔ)體抑制劑納入一線治療方案，并分享了相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，顯示補(bǔ)體抑制劑在提高緩解率和降低復(fù)發(fā)率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。在診斷方面，張教授強(qiáng)調(diào)了結(jié)合臨床表現(xiàn)、ANCA抗體檢測(cè)、影像學(xué)檢查及組織病理學(xué)檢查進(jìn)行綜合判斷的重要性，同時(shí)提醒注意ANCA檢測(cè)結(jié)果解讀的復(fù)雜性，避免單純依賴某一檢測(cè)結(jié)果。此外，他還著重強(qiáng)調(diào)了腎活檢的重要性，建議在條件允許的情況下，盡可能進(jìn)行腎活檢，以精準(zhǔn)判斷病情。

       針對(duì)ANCA檢測(cè)，張教授指出，應(yīng)結(jié)合間接免疫熒光法（cANCA/pANCA）和ELISA法（PR3/MPO）來提高診斷準(zhǔn)確性，并提醒臨床醫(yī)生注意避免假陽性和假陰性結(jié)果的誤導(dǎo)。盡管AAV的診斷較為復(fù)雜且困難，但隨著靶向藥物的研發(fā)以及補(bǔ)體領(lǐng)域取得的突破，未來治療前景將十分樂觀。最后，張教授呼吁臨床醫(yī)生在診療過程中，制定精準(zhǔn)且個(gè)體化的診療方案，以更好地應(yīng)對(duì)AAV這一復(fù)雜疾病。

演講嘉賓程震主任

講題：自身抗體在足細(xì)胞病診治中的應(yīng)用

以抗Nephrin抗體為代表的自身抗體對(duì)于診斷自身免疫性足細(xì)胞病有重要價(jià)值，有望改寫診療流程，值得進(jìn)一步研究。以抗PLA2R抗體為代表的膜性腎?。∕N）抗體組合在MN無創(chuàng)診斷、指導(dǎo)治療、避免復(fù)發(fā)的方面起到關(guān)鍵作用。

       程震主任先介紹了足細(xì)胞病與抗nephrin抗體。足細(xì)胞病與自身免疫、基因、適應(yīng)性（適應(yīng)不良）、感染相關(guān)、單克?。ㄝp鏈結(jié)晶）、中毒（海洛因）相關(guān)。足細(xì)胞裂孔隔膜是腎小球?yàn)V過屏障的組織基礎(chǔ)，其中nephrin和nephrin配體形成的“拉鏈結(jié)構(gòu)”可以維持腎小球?yàn)V過屏障、細(xì)胞間黏附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。濾過屏障中足細(xì)胞損傷會(huì)導(dǎo)致大量蛋白尿，表現(xiàn)為腎病綜合征。

       程主任首先分享了一例患有激素抵抗腎病綜合征的病例：17歲青少年男性，起病急；臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢明確診斷為微小病變腎?。徊〕淘缙谟须[匿的急性腎損傷（SCr1.14mg/dl），治療后最低降至0.52mg/dl；病程中無明確感染、血栓并發(fā)癥；給予足量強(qiáng)的松60mg/d口服治療8周，腎病無緩解，持續(xù)大量蛋白尿、低蛋白血癥；表現(xiàn)為激素抵抗；查血抗nephrin抗體陽性（足量激素8周后），給予奧妥珠單抗1g*2次治療后，抗體迅速轉(zhuǎn)陰，腎病緩解。該病例提示，抗nephrin抗體陽性可能是激素抵抗型腎病綜合征的標(biāo)志物，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)治療和對(duì)因治療的重要性。

       程主任進(jìn)一步分享了抗nephrin抗體的最新研究。2022年哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表在JASN中的文章，采用ELISA（定量）和免疫沉淀法和蛋白印跡（驗(yàn)證），發(fā)現(xiàn)大約29%的MCD病人在急性期存在抗nephrin抗體陽性；共聚焦顯示IgG和nephrin共沉積，提示存在抗nephrin抗體。2024年5月，德國(guó)Huber教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性開發(fā)“免疫沉淀法-ELISA”兩步法檢測(cè)抗nephrin抗體，抗nephrin自身抗體在MCD成人和INS兒童中廣泛出現(xiàn)：成人隊(duì)列中44%的MCD患者抗nephrin抗體陽性，在未接受免疫抑制治療的MCD患者中抗體陽性率達(dá)69%；在未接受免疫抑制治療的兒童隊(duì)列INS亞組中抗體陽性率比例高達(dá)90%。研究還發(fā)現(xiàn)，抗nephrin抗體和蛋白尿有很強(qiáng)的相關(guān)性，且重組nephrin免疫小鼠動(dòng)物模型可導(dǎo)致MCD病變。團(tuán)隊(duì)于2025年1月在JCI發(fā)表文章，報(bào)道了一例抗nephrin抗體高滴度陽性、單純激素治療無效的患者；研究提取該患者抗nephrin抗體轉(zhuǎn)移至兔，能夠誘導(dǎo)MCD病變，強(qiáng)烈提示抗nephrin抗體是MCD的致病因素。

       國(guó)內(nèi)其他團(tuán)隊(duì)亦有相關(guān)研究：金域CBA方法檢測(cè)抗nephrin抗體，陽性率約為7-20%；北大一院發(fā)現(xiàn)49.9%抗nephrin抗體陽性，其中IgG陽性率25.8%，IgM陽性率36.9%，且雙陽性患者臨床表現(xiàn)更重，因此抗nephrin-IgM也應(yīng)重視。

       另外，除了抗nephrin抗體外，2024年10月意大利佛羅倫薩大學(xué)發(fā)表在KI上的文章提出，利用熒光方法檢測(cè)抗狹縫隔膜抗體（包括nephrin抗體和其他未明確的抗體）可以識(shí)別有可能對(duì)免疫抑制劑有反應(yīng)的患者，并顯示出更好的長(zhǎng)期預(yù)后。浙大兒童醫(yī)院通過蛋白微陣列發(fā)現(xiàn)兒童血清中存在抗PSMA1抗體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證明PSMA1的缺乏損害了足細(xì)胞骨架和生理功能。國(guó)內(nèi)謝瓊虹教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道RTX單藥可以誘導(dǎo)治療新發(fā)MCD。

       綜上，越來越多的證據(jù)表明B細(xì)胞在足細(xì)胞病中發(fā)揮了重要作用：有一組或者一部分是由靶向足細(xì)胞的自身抗體導(dǎo)致的自身免疫性疾病。這些進(jìn)展帶動(dòng)了疾病診治策略革新：在自身抗體可有效檢測(cè)的情況下，腎活檢對(duì)于疾病的診斷將成為備選項(xiàng)；靶向抗體療法對(duì)抗nephrin抗體陽性的足細(xì)胞病效果出色；抗體的變化還可以預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)疾病變化。

       程主任還分享了抗PLA2R抗體的最新研究?？筆LA2R抗體的發(fā)現(xiàn)，指導(dǎo)靶向致病抗體藥物的應(yīng)用，極大改觀了MN的療效和預(yù)后。2023年MayoMN共識(shí)提出，應(yīng)標(biāo)注靶抗原，對(duì)膜性腎病精準(zhǔn)分型。血清PLA2R-IgG在膜性腎病中應(yīng)作為首要診斷依據(jù)，根據(jù)測(cè)定結(jié)果再考慮是否腎穿刺，其亦有很好的預(yù)后價(jià)值。

       程主任指出，MN患者抗PLA2R抗體和蛋白尿存在辯證關(guān)系，即MN免疫學(xué)緩解是腎臟病緩解的充分非必要條件：清除抗PLA2R抗體可以改善蛋白尿甚至轉(zhuǎn)陰；MN起病或者復(fù)發(fā)，往往伴隨抗PLA2R抗體水平增高；抗PLA2R抗體陽性患者腎移植術(shù)后往往復(fù)發(fā)。但也存在著抗PLA2R抗體陽性但無蛋白尿的情況(1.他克莫司和激素等藥物可以修復(fù)濾過屏障，但由于致病抗體未清除，停藥后蛋白尿容易反彈；2.個(gè)體差異：部分健康人群可檢測(cè)到抗PLA2R抗體但始終無蛋白尿，可能是腎臟局部自身保護(hù)機(jī)制避免了致病抗體的沉積），也存在抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰，但蛋白尿沒有改善甚至加重（免疫復(fù)合物消失需要12-24月的時(shí)間）。Mentor研究亦發(fā)現(xiàn)，抗PLA2R抗體陽性且獲得緩解的病例分析-細(xì)胞學(xué)反應(yīng)領(lǐng)先于免疫學(xué)反應(yīng)，后者又領(lǐng)先于臨床反應(yīng)。因此在臨床中，利妥昔單抗治療應(yīng)根據(jù)血藥濃度持續(xù)給藥，且應(yīng)每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)抗PLA2R抗體和B細(xì)胞計(jì)數(shù)并指導(dǎo)治療（若抗PLA2R抗體反彈應(yīng)追加治療）。

       最后，程主任分享了其團(tuán)隊(duì)利用奧妥珠單抗治療難治及高危PLA2R相關(guān)膜性腎病的研究，發(fā)現(xiàn)累計(jì)緩解率97.7%，治療后eGFR發(fā)生改善，且較為安全。

【專家討論】

朱斌主任 ：

       朱斌主任對(duì)各位嘉賓的講課內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧：首先肯定謝瓊虹教授 1000 例膜性腎病隊(duì)列研究?jī)r(jià)值，指出治療中可考慮慢啟動(dòng)免疫抑制，同時(shí)討論高齡患者存在的高凝狀態(tài)、心腦血管風(fēng)險(xiǎn)及抗凝治療可能伴隨的出血問題。對(duì)程震主任的分享表示獲益匪淺，提及膜性腎病中單抗使用劑量或與疾病緩解相關(guān)，介紹 CD20 清除療法對(duì)部分 PLA2R 陰性且非狼瘡繼發(fā)患者效果較好，并探討足細(xì)胞抗原表位遷移是否影響抗體檢測(cè)及臨床緩解。肯定袁楊剛教授關(guān)于抗基底膜腎炎的講座，強(qiáng)調(diào)診斷時(shí)已依賴透析或腎穿刺顯示 90% 以上新月體患者的預(yù)后較差，認(rèn)可北大趙明輝教授團(tuán)隊(duì)采用 ELISA 結(jié)合免疫發(fā)光法檢測(cè)抗體的方法，分享團(tuán)隊(duì)成功治療 1 例膜性腎病合并抗基底膜腎炎患者的案例。感謝張曉良教授關(guān)于 ANCA 血管炎的講解，指出國(guó)內(nèi)臨床以MPA（較GPA）多見，部分藥物（如 PTU、可卡因等）可能引發(fā)抗體雙陽性。此外，提及2024年新英格蘭雜志發(fā)表的，關(guān)于微小病變型腎病抗腎素抗體的研究具劃時(shí)代意義，但其檢測(cè)方法學(xué)復(fù)雜，目前臨床仍以抗 PLA2R 抗體檢測(cè)為主。

       朱斌主任在謝瓊虹教授 1000 例膜性腎病隊(duì)列研究?jī)r(jià)值的基礎(chǔ)上，圍繞傾向性評(píng)分匹配方法展開探討，關(guān)注匹配后隊(duì)列的人群代表性，提及心腦血管并發(fā)癥等潛在影響，建議結(jié)合尿蛋白量分層（如＞3.5g 與＜3.5g）進(jìn)行亞組分析，以豐富研究結(jié)論維度。

謝瓊虹教授：

       謝教授表示對(duì)隊(duì)列數(shù)據(jù)完整性有信心，80%-90% 患者仍在隨訪中，匹配后兩組（160 余例 vs 180 例）按 1:1 匹配出 110 余例，僅丟失個(gè)別終末期事件患者，整體均衡性較好；血栓事件多發(fā)生于疾病早期，與患者易栓體質(zhì)相關(guān)，抗凝治療是關(guān)注重點(diǎn)；未來可能擴(kuò)充隊(duì)列數(shù)據(jù)。

王榮主任：

       王榮主任分享基層醫(yī)院診療實(shí)踐，提到臨床腎病綜合征患者較多，對(duì)于存在高齡、出血傾向、拒絕手術(shù)等腎活檢禁忌癥的患者，會(huì)依據(jù)高梯度血清PLA2R 抗體檢測(cè)結(jié)果直接指導(dǎo)治療。王榮主任還分享典型病例：腎病綜合征患者，腎穿刺確診為膜性腎病，但血清PLA2R抗體、腎組織穿刺及外送檢測(cè)中全套特異性靶抗原檢測(cè)均為陰性，經(jīng)半年非免疫治療無效后，最終使用利妥昔單抗實(shí)現(xiàn)完全緩解。王榮主任同時(shí)也提問：

1.血清PLA2R抗體陽性能否完全替代腎穿刺活檢？

謝瓊虹教授：

       血清抗體陽性可高度懷疑膜性腎?。ㄌ禺愋约s 99%），但腎穿刺活檢不可完全替代，因其可評(píng)估慢性化、合并癥及繼發(fā)性因素（如糖尿病、腫瘤）。建議腎功能正常且無繼發(fā)因素者可暫不穿刺，腎功能異?；虼嬖诶^發(fā)因素者仍需穿刺。

程震主任：

       特別同意謝教授的意見，例如我們臨床上發(fā)現(xiàn)了 6 例合并淀粉樣變性的膜性腎病。其實(shí) PLA2R抗體陽性的患者可能有其他合并癥，所以特別需要注意鑒別繼發(fā)性病因，另外一個(gè)是可能存在腎功能進(jìn)展的情況，這兩種情況均可能需要借助活檢。

2.PLA2R抗體檢測(cè)陰性的膜性腎病患者，應(yīng)優(yōu)先選擇免疫治療還是繼續(xù)尋找特異性靶抗原？

謝瓊虹教授：

       尋找抗原需權(quán)衡經(jīng)濟(jì)成本與診斷獲益，若窮盡檢測(cè)仍未發(fā)現(xiàn)抗原，可參考膜性腎病整體臨床研究數(shù)據(jù)啟動(dòng)治療（如利妥昔單抗），但需排除腫瘤、感染等繼發(fā)因素。

程震主任：

       膜性腎病一定存在某種抗原，可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的新抗原，也有可能因檢測(cè)閾值限制未能檢出。當(dāng)無法監(jiān)測(cè)到自身抗體水平時(shí)，推薦監(jiān)測(cè)B細(xì)胞水平?？赡苄枰獙細(xì)胞維持清零一段時(shí)間，例如1到2年，具體時(shí)長(zhǎng)尚待探索。

3.如何鑒別腫瘤與ANCA陽性的關(guān)聯(lián)？使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，如何制定個(gè)體化治療方案（如停藥、激素使用）？

張曉良教授：

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑遇到ANCA陽性的情況可能較少，但確實(shí)可能引發(fā)急性腎損傷或自身免疫反應(yīng)，總體建議先停藥并使用激素，緩解后可在密切監(jiān)測(cè)下繼續(xù)腫瘤靶向治療，需結(jié)合指南及多學(xué)科評(píng)估。

劉猛主任：

       劉猛主任感謝嘉賓分享，結(jié)合臨床病例探討抗凝治療在膜性腎病中的作用。一年輕膜性腎病患者，曾接受多種免疫抑制方案治療效果不佳，因患者依從性差致抗凝治療未規(guī)范實(shí)施，病程中并發(fā)嚴(yán)重肺栓塞，先后轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科及北京?？茩C(jī)構(gòu)，經(jīng)積極抗凝等治療后獲救。劉猛主任強(qiáng)調(diào)，膜性腎病中單純蛋白尿及腎衰通常非直接死因，而血栓栓塞可危及生命，故抗凝治療地位至關(guān)重要。劉猛主任提問：

1.對(duì)于利妥昔單抗，除指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案外，也有一些非推薦方案，臨床應(yīng)如何看待？

謝瓊虹教授：

       利妥昔單抗方案源于腫瘤治療，意大利早期研究顯示，2005 年前采用腫瘤經(jīng)典的 4 劑方案（375mg/m2 每周 1 次共 4 次），后發(fā)現(xiàn) 1 劑 1000mg 方案與 4 劑方案效率相近，但費(fèi)用減少 80%，故 2005 年后多用 1 劑方案，復(fù)發(fā)或淋巴細(xì)胞未完全耗盡時(shí)可補(bǔ)用。后續(xù)研究設(shè)計(jì)的兩劑 1000mg 方案（間隔 2 周）因高質(zhì)量研究支持被指南推薦。研究表明劑量越大效率越高、復(fù)發(fā)率越低，對(duì)于難治性病例可追加劑量。官方場(chǎng)合應(yīng)優(yōu)先推薦經(jīng)研究驗(yàn)證的方案，非推薦方案需嚴(yán)格評(píng)估后依據(jù)患者情況，進(jìn)行個(gè)體化治療，如抗體水平低者可用 100-200 毫克，用藥需密切監(jiān)測(cè)。

程震主任：

       用藥的核心目的是清除致病抗體，若致病抗體水平未達(dá)標(biāo)（如 > 2），需根據(jù)患者個(gè)體情況補(bǔ)充劑量，并保持致病抗體水平達(dá)標(biāo)狀態(tài)。至于是否需要達(dá)到抑制 B 細(xì)胞的劑量仍存爭(zhēng)議，但多數(shù)觀點(diǎn)主張抑制。

2.一例抗 PLA2R 抗體陰性的老年女性糖尿病腎病合并膜性腎病患者，首次用利妥昔單抗有效、半年后復(fù)發(fā)，再次治療效果不佳，后續(xù)該繼續(xù)觀察還是調(diào)整方案？

謝瓊虹教授：

       該患者二次治療效果不佳，需考慮多方面因素：一方面需注意該病人的免疫狀態(tài)可能更活躍，需要調(diào)整用藥劑量；另一方面，當(dāng)利妥昔單抗第二次使用時(shí)，約30%患者二次用藥可能產(chǎn)生抗利妥昔單抗的抗體，抵消藥效，也可能影響療效。這種背景下可能需要換成激素環(huán)磷酰胺方案或者奧妥珠單抗的方案。

程震主任：

       非常同意謝教授的看法，對(duì)于二次用藥時(shí)產(chǎn)生抗利妥昔單抗抗體的可能性，需要監(jiān)測(cè)致病抗體水平及利妥昔單抗的血藥濃度，目前國(guó)內(nèi)已可以常規(guī)開展此監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。此外，該病例不排除合并局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）的可能，因此仍需通過腎活檢明確病理診斷。

張少青老師：

       張少青老師表示非常榮幸能聽到幾位教授的講課，并向謝教授請(qǐng)教關(guān)于膜性腎病抗凝治療的問題。在膜性腎病預(yù)防性抗凝上，前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究難以進(jìn)行，目前沒有很高質(zhì)量的相關(guān)證據(jù)，證據(jù)比較多的是華法林，但在實(shí)際臨床中，抗凝治療的使用較亂，有低分子肝素、阿司匹林、新型抗凝藥等，那么對(duì)于抗凝治療是否有比較好的證據(jù)支持？

謝瓊虹教授：

       膜性腎病抗凝治療目前確實(shí)沒有非常好的證據(jù)，比較推薦的是2013 年《Kidney International》研究提出的血清白蛋白分層標(biāo)準(zhǔn)（白蛋白＜25 g/L 為血栓高危）以及 2017 年韓國(guó)學(xué)者團(tuán)隊(duì)關(guān)于阿司匹林的研究，但臨床應(yīng)用有限。謝教授建議遵循KDIGO指南中的流程圖。按照謝教授的臨床經(jīng)驗(yàn)，在疾病早期使用華法林，但需要進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。在謝教授經(jīng)驗(yàn)不斷積累的情況下，換用利伐沙班，按照預(yù)防的劑量10-15mg給藥，基本上在用藥過程中沒有發(fā)生血栓事件，這適用于血清白蛋白低于25g的患者，如果血清白蛋白25g以上可以使用阿司匹林，有高風(fēng)險(xiǎn)出血的患者需除外。臨床證實(shí)，絕大多數(shù)的膜性腎病，一般情況良好都是有機(jī)會(huì)使用抗凝治療的。

諶達(dá)程老師：

       諶達(dá)程老師表示通過此次的會(huì)議受益匪淺。他指出作為醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)人員，最希望臨床醫(yī)生通過患者的癥狀體征考慮是某種疾病時(shí)，檢驗(yàn)科能夠協(xié)助做出支持相應(yīng)診斷的結(jié)果。但在實(shí)際工作中會(huì)碰到不同的情況，比如張曉良教授指出MPO抗體陽性，不一定就是ANCA相關(guān)性血管炎；王榮主任說本該檢測(cè)出ANCA的結(jié)果，檢測(cè)出了假陰性，這都是讓檢驗(yàn)人員非常頭疼和棘手的事情。關(guān)于抗PLA2R抗體不同的檢測(cè)方法，從最初沒有相關(guān)的試劑盒，到使用Western blot進(jìn)行探索檢測(cè)，到歐蒙的間接免疫熒光法，到ELISA，到化學(xué)發(fā)光，這個(gè)檢測(cè)指標(biāo)經(jīng)受了大量臨床病例的驗(yàn)證，準(zhǔn)確率可達(dá)到99%。但在檢驗(yàn)工作中，也發(fā)現(xiàn)抗PLA2R抗體陽性可能是干擾，比如自身免疫相關(guān)的類風(fēng)濕因子相關(guān)的干擾。比較多的是異嗜性抗體的干擾，包括MPO PR3、GBM、熒光等。對(duì)于一個(gè)患者的檢測(cè)結(jié)果，廠家一GBM大于檢測(cè)線，廠家二MPO PR3陽性，廠家三ANCA譜六項(xiàng)靶抗體全陽性，這樣的報(bào)告最終考慮是干擾。這是因?yàn)樽陨砻庖?、腫瘤標(biāo)志物等的檢測(cè)，其檢測(cè)原理決定了不同的方法學(xué)和平臺(tái)檢測(cè)結(jié)果不可能完全一致，因?yàn)槠錂z測(cè)原理主要是基于抗原抗體的結(jié)合。與其說檢測(cè)的是某種物質(zhì)不如說檢測(cè)的是某種優(yōu)勢(shì)的表位，但是表位的來源取決于機(jī)制，比如ANA熒光使用293轉(zhuǎn)染細(xì)胞，是一個(gè)表達(dá)相對(duì)于比較天然的一個(gè)抗原；而ELISA是把天然的抗原再提純。提純的過程中，需要層析再提純，它可能會(huì)對(duì)抗原有封閉修飾。對(duì)于抗原的來源，包括二抗，有兔抗、鼠抗、羊抗等，會(huì)產(chǎn)生檢驗(yàn)和臨床結(jié)果的不一致。比如臨床一個(gè)慢性CKD的患者，肌酐升高，無血尿，無嚴(yán)重性蛋白尿，但MPO抗體陽性。但臨床表示患者不支持ANCA相關(guān)血管炎的診斷，復(fù)查結(jié)果陰性。后續(xù)對(duì)這個(gè)標(biāo)本使用了不同的平臺(tái)、不同的方法學(xué)、不同的廠家進(jìn)行驗(yàn)證都為陰性。這就是檢測(cè)平臺(tái)的局限性，檢測(cè)設(shè)備隨機(jī)的一個(gè)誤差，但這種誤差可能是檢驗(yàn)人員無法控制的。如出現(xiàn)臨床癥狀與檢驗(yàn)結(jié)果嚴(yán)重不符，首選要質(zhì)疑檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

謝瓊虹教授：

       謝教授對(duì)諶達(dá)程的發(fā)言感觸很深，并從三個(gè)維度進(jìn)一步說明。一是任何檢驗(yàn)都有可能出現(xiàn)誤差，二是即使檢驗(yàn)準(zhǔn)確，需要考慮自身抗體陽性的結(jié)果對(duì)于患者是否有致病性，三是所有的檢測(cè)指標(biāo)在不同的人群敏感性和特異性不一樣。如甲胎蛋白，患者肝臟如果有占位病變，患者肝癌的可能性為90%以上，但患者肝臟如果無任何病變，陽性的意義有限。因此，對(duì)于檢測(cè)結(jié)果的質(zhì)疑來自于檢測(cè)指標(biāo)和臨床是不是吻合，而不是通過檢測(cè)結(jié)果再去臨床上尋找證據(jù)。檢驗(yàn)是診斷的幫手，但不能依賴檢驗(yàn)。

       最后，曾彩虹教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)。

       首先感謝謝院生教授精心組織醫(yī)學(xué)月月談，其次感謝四位講者為本次論壇做的精心準(zhǔn)備。本次論壇四位講者對(duì)膜性腎病、抗GBM病、ANCA相關(guān)血管炎及自身抗體在足細(xì)胞病中的應(yīng)用進(jìn)行了發(fā)病機(jī)制、診斷、治療的介紹，五位討論嘉賓對(duì)講者的內(nèi)容提出了自己的觀點(diǎn)，同時(shí)也對(duì)臨床上存在的問題和講者之間進(jìn)行了討論和交流。目前醫(yī)學(xué)月月談系列活動(dòng)共進(jìn)行了30多期，期盼后面的內(nèi)容更加精彩。

       總結(jié)過后，曾教授對(duì)所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點(diǎn)評(píng)嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。

       下期內(nèi)容更精彩，期待我們下次再相聚！